吴小华:PARPi为卵巢癌治疗带来重大转机 个体化

  卵巢癌的高死亡率、高复发率,是困扰肿瘤医生和妇产科医生的世纪难题。然而,SOLO1研究的问世打破了这一僵局,近日健康界采访到我

  2018年在德国慕尼黑举办的ESMO大会上,公布了举世瞩目的SOLO 1研究,SOLO1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究,用于评估与安慰剂相比,奥拉帕利(300mg bid))作为一线单药维持治疗在新诊断BRCA1/2m突变的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中的疗效和安全性。研究纳入391例含铂化疗后达到完全或部分缓解合并有害或疑似有害BRCA1/2突变的患者,以2:1的比例随机分为奥拉帕利组(260名)和安慰剂组(131名),治疗持续2年或至疾病进展。

  SOLO1的主要研究结果令人震撼,奥拉帕利能够显著改善研究者评估的PFS,降低患者的疾病进展或死亡风险达70% (HR=0.30,95% CI 0.23-0.41; p0.0001) 。3年无进展或死亡的患者比例为60.4%,而对照组为26.9%,也就是说对于一线化疗后接受PARPi维持治疗的患者有60%在3年内免于疾病进展或死亡。

  在中位随访的41个月内,PARPi组依然没有达到中位PFS,安慰剂组中位PFS为13.8个月。也就是说,对比安慰剂,PARP能够显著延长患者无进展生存期(PFS)至少27.3个月。

  近年来,随着SOLO1结果的问世,众多国内外妇科肿瘤专家纷纷投身于卵巢癌的维持治疗上,那么目前,卵巢癌维持治疗的进展如何?如何更好让患者获得更大的临床获益?卵巢癌是否能进行筛查治疗?健康界采访到复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授。

  吴小华教授在采访中讲道,去年SOLO-1的结果公布,认为卵巢癌患者一线化疗后使用PARP抑制剂进行维持治疗可以提高PFS,甚至是OS,且降低70%的复发风险,这是去年一项重大的III期临床前瞻性研究,于11月在ESMO会议上公布结果,随后于12月FDA即批准奥拉帕利作为卵巢癌维持治疗药物。

  另外PARP抑制剂也可用于铂类敏感复发的卵巢癌的二线治疗,基于诸多临床试验的结果,比如NOVA试验显示尼拉帕利可用于所有上皮性卵巢癌的维持治疗,但是不同突变类型,复发风险降低程度不同程度不同,比如具有g/sBRCA 突变患者风险降低73%,具有HRD突变患者风险降低62%,而所有非g/sBRCA突变患者风险降低59%。除尼拉帕利外,卢卡帕利和奥拉帕利也都有相关研究支持其应用,所以目前FDA批准3种PARP抑制剂都可作为铂类敏感复发卵巢癌的维持治疗。

  维持治疗可能会改变卵巢癌的治疗策略。在以前,患者一线化疗后就是“等待复发”,现在可以使用PARP抑制剂进行一线维持治疗。即使复发,铂类敏感患者仍有3种药物可进行维持治疗。

  吴小华教授表示,个体化治疗的概念是基于目前精准医疗的背景提出的。因为卵巢癌组织类型不同,其治疗方式不同,即使进行靶向治疗,g/sBRCA突变,HRD突变甚至高浆(高级别浆液性癌)的受益也不同,比如一些具有遗传背景的卵巢癌是由BRCA突变引起,其管理方式也不同。所以目前卵巢癌组织级别不同,治疗方式不同。

  个体化治疗还体现在术前评估,包括影像学评分和腹腔镜探查评分,经过评分分流后进行手术或者新辅助化疗,这是个体化治疗的一部分。

  个体化治疗下的化疗更加不同,如血管靶向药物,贝伐单抗用于维持治疗在不同患者中受益不同,对于不满意手术后(sub optimal),IV期具有腹水患者或者血管密度高的患者中获益更大。

  卵巢癌的个体化治疗是基于目前精准医学的背景及分子分型等热点提出的新概念。

  吴小华教授讲道,不管对于医生还是患者,卵巢癌管理都是个漫长的过程。发现晚对于手术、术后辅助治疗、随访、乃至生活质量管理都是漫长的挑战。所以医患双方需要充分沟通和密切合作。医生需要每一步都根据患者的具体情况采取个体化的治疗手段,与患者耐心讨论,患者要充分知情了解这些药物和治疗手段。

  比如现在鼓励卵巢癌患者行基因检测,不仅对患者本身有益,指导预后,包括选择敏感化疗药物及靶向药物,另外对其女儿和姐妹也有指导作用,如果是遗传相关卵巢癌,其女性亲属应该进一步检查,检测相应基因,如果有相同基因突变,可以行预防性卵巢输卵管切除,或密切随访,或预防性药物使用。这些是医患之间相互信任和理解的结果。

  卵巢癌目前的发病原因尚不明确,有人认为是输卵管起源,吴教授在采访中介绍道,最近报道认为卵巢癌在哪起源不重要,重要的是我们如何发现它。确实现在没有有效的预防和筛查手段。在去年JAMA杂志上发表的研究发现,对于正常人群,没有症状的妇女,常规行阴道B超及肿瘤标志物CA125、HE4检测,并未降低卵巢癌患者的死亡率,反而对患者带来一定伤害,因为手术探查带来了一定的并发症。

  超过1/4的卵巢癌患者具有遗传性,这些患者的亲属如果也是携带者,可以行预防性卵巢输卵管切除,降低90%的复发风险,这是目前可以做到的。

  还有一些患者,比如常见的卵巢子宫内膜异位症和长期带有卵巢包块的患者,虽然不一定是卵巢癌,但是对于这些“附件异常”的患者要密切随访观察,这对于早期发现是否恶变非常重要。

  虽然目前的基因检测是BRCA1/2及相关的基因,还有一些遗传基因尚未发现。但是临床医生还可以从家族史中发现蛛丝马迹,对此进行密切的随访观察,预防卵巢癌发生的可能。

  虽然卵巢癌的诊治任重道远,但在国内外临床工作者的共同努力下,卵巢癌的治疗已经取得突飞猛进的进展,PARP抑制剂开启了卵巢癌治疗的新篇章。过去已去,未来已来,卵巢癌治疗已迎来转机,未来指日可待!!!

  复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科妇科主任、妇科肿瘤多学科综合诊治团队首席专家、IGCS(国际妇癌学会)教育委员会委员、亚太地区理事候选人;美国SGO(妇癌学会)国际委员会委员;中国抗癌协会妇科肿瘤专委会候任主任委员;上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员;中华医学会妇科肿瘤专委会常委;中国临床肿瘤协会(CSCO)理事。

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